导读
AI 药物研发是创新药加人工智能的优质赛道，在 ChatGPT 的热度下，AI 药物研发再次受到广泛关注。近年来 AI 技术在药物研发领域的应用日益增多，AI 药企也从讲概念逐步过渡到技术验证和商业化阶段，有新药研发管线不断进入到临床研究。深高新投客户企业深圳阿尔法分子科技有限责任公司就是其中之一。
AI 药物研发以医药大数据为基础，通过算法和模型自动学习结构化和非结构化数据来快速分析药物信息，以期为药物研发人员提供最优决策。AI 技术能广泛应用于药物研究的各个方面，从文献数据挖掘、生物学建模、靶点发现、分子设计以及临床前和临床研究。首先回顾分析一下 AI 药物研发在过去多年的发展历程和应用现状。
AI 制药发展背景
药物研发是一个高投入、高技术、高风险、长周期的领域。在过去几十年药物研发史中，可用靶点不断被前人开发，新药研发难度正逐年推高，传统的药物开发方式逐渐变得困难，许多制药企业一直致力于尝试运用信息技术和生物技术的融合提高药物研究的成功率并降低研发成本。
20 世纪 80 年代随着计算机时代的开启，计算机辅助药物设计（Computer aided drug design，CADD）逐渐在医药领域兴起。CADD 主要以计算化学、物理学为基础，通过计算机的模拟来预测和计算配体与受体之间的关系，以此开发各类软件为药企服务，代表性公司为成立于 1990 年 Schrödinger 薛定谔。它开发了分子对接、动力学模拟、虚拟筛选等几十款药物研发软件应用模块。这些模块可以减少筛选候选药物所需平均时间和成本，提高药物开发成功率，全球 TOP20 制药公司全部为其客户。薛定谔公司还通过自研与合作研发布局新药管线，是行业内第一家计算药物研发上市公司。AI 制药发展背景
药物研发是一个高投入、高技术、高风险、长周期的领域。在过去几十年药物研发史中，可用靶点不断被前人开发，新药研发难度正逐年推高，传统的药物开发方式逐渐变得困难，许多制药企业一直致力于尝试运用信息技术和生物技术的融合提高药物研究的成功率并降低研发成本。
20 世纪 80 年代随着计算机时代的开启，计算机辅助药物设计（Computer aided drug design，CADD）逐渐在医药领域兴起。CADD 主要以计算化学、物理学为基础，通过计算机的模拟来预测和计算配体与受体之间的关系，以此开发各类软件为药企服务，代表性公司为成立于 1990 年 Schrödinger 薛定谔。它开发了分子对接、动力学模拟、虚拟筛选等几十款药物研发软件应用模块。这些模块可以减少筛选候选药物所需平均时间和成本，提高药物开发成功率，全球 TOP20 制药公司全部为其客户。薛定谔公司还通过自研与合作研发布局新药管线，是行业内第一家计算药物研发上市公司。
随着 AI 底层逻辑算法不断开发，从机器学习到深度学习，AI 与 CADD 的融合形成了 AIDD（AI drug discovery &design）。AIDD 的本质是以数据驱动的学习和预测，能够实现分子生成等更丰富的应用场景，而且准确度进一步提升。2012-2017 年一批 AI 制药企业纷纷成立，包括 Exscientia、Relay、英矽智能、晶泰科技等，行业进入 AI 参与新药研发各环节的技术积累期，并且开始探索更优的商业模式。
2021 年，行业进入高速发展期，谷歌公司 Deepmind 团队开发的蛋白质结构预测工具 Alphafold2 震惊了科学界。AlphaFold2 的神经网络能在几分钟内预测出一个典型蛋白质的结构，而且能够达到实验室的准度，对生物学和药物研发都有巨大的推动作用。与此同时，具备算力算法的互联网巨头纷纷跨界入局，对 AI 药物研发的投融资也在逐年升高。
但 AI 制药行业不得不面对的现实问题就是：目前还没有一款药物是 AI 药企研发上市，AI 到底能多大程度上降低成本和提升效率？自研管线好还是和大药企合作更好？新的药物形式能够使用 AI 吗？如何实现商业化？行业在理性和质疑中向前探索。
AI 药物研发的应用和成果
新药研发是一个链条很长的系统工程，主要包括药物发现、临床前研究、临床研究和审批上市四个阶段。目前 AI 深度参与的主要为药物发现和临床前研究阶段，具体包括靶点发现、苗头化合物发现、先导化合物优化、合成路线优化、ADMET 预测、晶型预测、剂型设计等。
不同的应用场景对应不同的生物化学数据集。在面对每个不同的应用场景时，都需要经历问题设置、数据整合优化、算法模型构建、学习训练的过程。而数据集的标注、算法模型的构建是其中的关键步骤，但生物化学数据的质量、数量以及标注仍是行业难点。
因为 AI 药企湿实验数据相对不足，生物化学数据的复杂导致标注的有效性也较低，所以 AI 在不同的应用场景适用性差异很大。AI 药企的区别主要体现在应用场景开发的能力以及场景覆盖度上，有些 AI 药企强调某些应用场景的硬实力，有些 AI 药企则具备从给定靶点到 PCC 化合物交付的能力。
在上述应用场景中，我们认为应用场景市场需求最大的是 ADMET 性质预测，即药物的吸收（Absorption）、分布（Distribution）、代谢（Metabolism）、排泄（Excretion）和毒性（Toxicity）。药物的 ADMET 性质与其在体内的疗效和安全性密切相关，如果在药物发现阶段可以准确预测化合物的 ADMET，便可有效减少研发费用。
目前 ADMET 性质基本依赖动物实验进行佐证，也是 CRO 行业最大的市场需求。AI 药企如果能在该应用场景拥有竞争力，对 CRO 行业也会形成重大冲击。ADMET 性质预测的难点还是在于数据量少，无法满足模型学习需求。大型药企的 ADMET 数据掌握在自己手中不会与 AI 药企共享，公开发表文章的数据多为优良数据，无效数据难以捕捉标注。相信未来随着 AI 药企湿实验数据的累积和学习，模型的优化会实现质的改变。
有能力覆盖药物发现全流程的 AI 药企应该逐步建立研发管线，事实上他们已经在猛搭管线。将新药带入临床就是最好的自我证明，也会带来更大的盈利空间。因为 AI 药企做 CRO 想象空间低很多，同样还需要湿实验的验证，另外传统药企大多还是试试看的态度。
当然 AI 药企近年来的表现也没有让我们失望，据智药局统计，目前全球已经有 41 家企业，80 条药物管线成功进入临床研究。其中国内 AI 药企有 14 家，21 条药物管线，包括英矽智能、冰州石生物、未知君、埃格林医药等。管线方面有 5 条推进到临床 II 期，值得注意的是深圳埃格林医药利用老药新用的策略将 EG-007 已经推进至临床 III 期用于治疗子宫内膜癌，是国内进展最快的一条管线。
但对于靶点和适应症，根据 AI 药企披露的资料似乎没有感受到 AI 的强大，新靶点还是凤毛麟角，适应症竞争也比较激烈。相信 AI 药企新药随着时间推移肯定会上市，但临床后期的实验风险和投入成本都更高，AI 药企能否帮助提高临床成功率还有待时间检验。
自动化实验室也是 AI 药企近年来积极布局的一个板块。目前的药物研发仍然是一个人力密集型行业，自动化的机器人和仪器设备可以减轻科研人员的简单重复操作。AI 制药巨头 Exscientia、Relay therapeutics 以及国内的晶泰科技、英矽智能都建立了自己的自动化实验室来进行实验数据累积。
实验室自动化可以涉及任何实验以及每个步骤，甚至到全流程自动化，例如可以让机器人做化学反应、分离蛋白、培养细胞、解剖动物等。当然这是一个理想的未来，而当下走到现实中的便是自动化学合成场景。多个 AI 药企已初步实现 7 *24h 开设反应、处理反应、纯化产物的操作，而且可以精准称量，控制反应温度和时间，LCMS 自动监测，无水无氧等操作。当然，其中必定还有很多障碍需要克服，普适性也没有那么强，应用推广也需要一定周期，但自动化实验室将来一定会替代人工实验的某些场景。
AI 药物研发新兴趋势
目前国内外 AI 药企仍以布局技术相对成熟的小分子药物研发为主。近年来，随着新药物形式的兴起，布局抗体药物、核酸药物、多肽药物、基因细胞治疗药物、合成生物学等领域的企业比例也在不断增加。新药物形式带来新的治疗理念和手段，拥有更广阔的治疗前景。
AI 药企的早期介入可以在数据、算法、算力方面进行必要沉淀。但 AI 药企在新治疗方式领域同样面临数据稀缺性和孤岛效应，而且生物药的数据生产成本更高，兼具不同药物形式和 AI 的人才储备更少，所以目前 AI 药企在这些领域还面临不少挑战。
ChatGPT 检索信息和综合处理的能力让人惊讶，在生物制药领域，AI 药企也快速跟进，将开源技术和自己的强项进行匹配。多个技术平台已陆续发布：完成“Protein GPT”一键生成抗体文库内测；研发药物设计工具“PharGPT”已集成到最新版客户端；AIGP 平台设计和生成具有特定性质的蛋白质；通过提升模拟采样效率解决难成药靶点动力学问题。
生成式 AI 无疑会为药物研发推波助澜，但现阶段 AI 药企普遍数据生产能力和干湿实验结合能力不足，这限制了新平台的应用。目前 AI 药企要做的，还是加强数据资产的挖掘和累积。
总结
生物医药行业拥有庞大的数据源，AI 作为一种工具会逐渐渗透到新药研发的各个环节，对新药研发起到降本增效和提高成功率的作用。AI 药企现阶段最大挑战还是数据，生物医药数据变异度大、重现性差，较难标注，所以如何稳定地获取、清洗及利用数据就非常关键。另外对算法也有更高、更具体、更精确的产出需求。目前 AI 制药在整个生物医药的占比还很小，我们认为它仍然需要一个发展过程，当数据和算法模型积累到一定程度，就会迎来高速增长，药物研发智能化是必然趋势。
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